Eine vielversprechende Zukunft für Fortschritte gegen Kinderkrebs sehen

1982 identifizierten Dr. Mariano Barbacid, ein Forscher am NCI, und seine Kollegen ein Gen namens NTRK , das gesunde Zellen in Krebszellen verwandeln könnte. Vier Jahre später berichteten einige derselben Forscher, dass ihre anfängliche Entdeckung nur teilweise richtig war. Das Gen, das sie entdeckt hatten, verwandelte gesunde Zellen erst in Krebszellen, wenn es mit einem anderen Gen verbunden wurde, ein molekulares Ereignis, das als Genfusion bekannt ist.

In jahrzehntelangen weiteren Studien wurde definiert, wie NTRK unter normalen Umständen funktioniert und wie seine unsachgemäße Aktivierung Krebs verursacht. Diese Entdeckungen bildeten die Grundlage für die Entwicklung von Medikamenten namens NTRK-Inhibitoren, die sich später als hochwirksam gegen Krebserkrankungen erwiesen, die durch Genfusionen mit NTRK ausgelöst werden . Aufgrund ihrer beeindruckenden Aktivität in klinischen Studien wurden NTRK-Inhibitoren kürzlich von der FDA zur Behandlung von Krebs mit NTRK- Fusionen zugelassen, die bei Kindern und Erwachsenen auftreten.

Der Erfolg der NTRK-Inhibitoren ist nicht nur ein Beweis für die Bedeutung der Grundlagenforschung, sondern auch ein hervorragendes Beispiel für die jüngsten Fortschritte, die bei krebskranken Kindern erzielt wurden. Ich freue mich, sagen zu können, dass es noch viele andere Beispiele gibt.

Zu den bekanntesten gehört die Entwicklung von CAR-T-Zell-Therapien , die einige Kinder mit sehr fortgeschrittenen Leukämieformen heilen können. Vielleicht weniger bekannt sind die von der Children's Oncology Group (COG) geleiteten klinischen Studien, die Wege aufzeigen, die oft kurativen Behandlungen für einige krebskranke Kinder weitaus sicherer zu machen und Kinder von einigen kurz- und langfristigen Behandlungsnebenwirkungen, einschließlich Hörverlust und Unfruchtbarkeit .

In Anerkennung des Monats zur Aufklärung über Kinderkrebs möchte ich über die Fortschritte nachdenken, die im Kampf gegen Krebs, von dem hauptsächlich Kinder betroffen sind, erzielt wurden.

Zum Beispiel war die akute lymphatische Leukämie (ALL) vor den 1950er Jahren bei Kindern einheitlich tödlich, aber heute sind mit modernen Ansätzen für diese Krankheit mehr als 90% der Kinder mit ALL geheilt. Insgesamt ist die Sterblichkeitsrate bei allen Krebsarten bei Kindern und Jugendlichen seit 1980 um mehr als 50 % gesunken, und die überwiegende Mehrheit der krebskranken Kinder ist heute von ihrer Krankheit geheilt.

Aber jede Diskussion über Fortschritt erfordert auch, dass wir erkennen, wo der Fortschritt zurückgeblieben ist. Bei einigen Krebsarten im Kindesalter, wie Weichteilkrebs und Krebs des zentralen Nervensystems , ist das Langzeitüberleben immer noch gering und die Fortschritte bei der Behandlung begrenzt. Darüber hinaus können Kinder, die von ihrem Krebs geheilt wurden, ein Leben lang mit Gesundheitsproblemen konfrontiert sein, die durch ihre Krankheit und ihre Behandlung verursacht werden, einschließlich aggressiver Operationen, Bestrahlung und Chemotherapie.

Diese anhaltenden Enttäuschungen haben die Entschlossenheit und das Engagement der Forschergemeinschaft gestärkt, innovative Wege zu finden, um so viele krebskranke Kinder wie möglich zu heilen – und dies auf eine Weise zu tun, die für die Überlebenden die geringsten langfristigen Nebenwirkungen verursacht. Aus meiner Sicht unternehmen wir die notwendigen Schritte, um dieses Ziel zu erreichen.

Wegweisende Daten

Ich freue mich besonders über die radikale Veränderung bei der Sammlung von Daten über krebskranke Kinder und die erweiterte Möglichkeit, diese mit der Forschungsgemeinschaft zu teilen.

Daten scheinen nicht das zwingendste Thema zu sein. Aber mit den Bemühungen im Rahmen der Childhood Cancer Data Initiative (CCDI) legen wir die Grundlage dafür, von jedem krebskranken Kind zu lernen. CCDI, sollte ich anmerken, baut auf anderen NCI-Aktivitäten auf, die durch den STAR Act unterstützt werden, eine Bundesgesetzgebung, die 2018 erlassen wurde, um Fortschritte bei der Bekämpfung von Krebs im Kindesalter zu beschleunigen.

Ich habe mich mit Forschern aus dem ganzen Land getroffen, die sich auf Kinderkrebs spezialisiert haben, und ich kann bestätigen, dass sie von dieser neuen Welt der Datensammlung und des Austauschs begeistert sind.

Nehmen Sie zum Beispiel ein mit CCDI zusammenhängendes Programm namens National Childhood Cancer Registry . Dieses Register sammelt und verknüpft Daten zu Diagnose, Ergebnissen, Behandlungen und langfristigen Nebenwirkungen für fast jedes krebskranke Kind in den Vereinigten Staaten.

Eine weitere CCDI-Anstrengung, ein nationales Protokoll zur molekularen Charakterisierung, wird die Entnahme von Tumorgewebe von Kindern mit Krebserkrankungen erleichtern, für die dieses Gewebe für die Forschung fehlt oder unzureichend ist. Eine Priorität wird Krebserkrankungen eingeräumt, für die bestehende Behandlungen begrenzt oder unwirksam sind.

Als Teil dieses Protokolls werden die Forscher eine eingehende molekulare Charakterisierung (z. B. Sequenzierung des gesamten Genoms und RNA-Sequenzierung ) dieses Tumorgewebes durchführen. Diese Daten können mit Onkologen der Patienten geteilt werden, um Kinder für klinische Studien der Präzisionsmedizin zu registrieren und ihre Behandlung zu leiten, und werden auch pädiatrischen Krebsforschern über Tools wie die Genomic Data Commons zur Verfügung stehen .

Der Zugang zu solch umfassenden molekularen Informationen, die mit den klinischen Daten jedes Patienten (z das Risiko behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Es kann auch helfen, potenziell wirksame Kombinationen zielgerichteter Therapien zu identifizieren, die meiner Meinung nach entscheidend für die Verbesserung der Ergebnisse sein werden.

Diese Daten und Ressourcen werden auch dazu beitragen, Antworten auf Fragen zu geben, die nicht unbedingt durch klinische Studien beantwortet werden können. Das Sammeln umfassender Daten von so vielen Kindern wie möglich wird den Forschern ein tieferes Verständnis dafür vermitteln, wie gut Behandlungen in der „realen Welt“ funktionieren. Diese Daten werden es den Forschern auch erleichtern, den Gesundheitszustand von Überlebenden von Krebs im Kindesalter während ihres gesamten Lebens zu überwachen und weitere Einblicke in die Auswirkungen von Krebs und seinen Behandlungen zu geben.

Weiterentwicklung der Präzisionsmedizin bei Kinderkrebs

Ein Problem in der klinischen Onkologie besteht darin, die beste Behandlung für einen Patienten zu kennen. Es gibt viele Medikamente zur Behandlung von Krebs, und sie können in verschiedenen komplexen Behandlungsschemata mit Operationen und Bestrahlungen kombiniert werden. Bei all diesen möglichen Therapieoptionen ist jedoch oft nicht klar, welche Behandlung für einen bestimmten Patienten die beste ist.

Derzeit treffen pädiatrische Onkologen die Behandlungsentscheidungen für ihre Patienten in der Regel auf der Grundlage der besten verfügbaren Evidenz aus historischen klinischen Studien. Für das Kind und seine Familie bedeutet dies, mit der Therapie zu beginnen und abzuwarten, ob diese Entscheidungen wirksam waren.

Für viele Kinder kann dies bedeuten, dass sie einige Monate lang behandelt werden und dann bildgebende Untersuchungen durchführen lassen , um zu sehen, ob der Krebs zurückgeht. Aber es sind auch ein paar Monate, in denen sich der Krebs verschlimmern könnte, ein paar Monate potenzieller Nebenwirkungen, ein paar Monate der Kosten im Zusammenhang mit der Behandlung und ein paar Monate der Angst und des Kummers für das Kind und seine Angehörigen.

Es wäre viel besser, zum Zeitpunkt der Diagnose zu wissen, welcher Behandlungsansatz am wahrscheinlichsten funktioniert. Die Bestimmung der besten Behandlung würde sich nicht nur auf die Ergebnisse früherer Studien, sondern auch auf spezifische Informationen über den Patienten und seinen Krebs stützen. Wir sammeln diese molekularen Informationen heute nicht einheitlich – und selbst wenn wir sie sammeln, wissen wir nicht, wie wir sie vollständig interpretieren sollen, um diese therapeutischen Entscheidungen zu treffen, insbesondere bei Kindern.

Hier kommen Bemühungen ins Spiel, wie sie im Rahmen von CCDI entwickelt werden. Aus diesem Grund sind präzisionsmedizinische Studien wie die NCI-COG Pediatric MATCH-Studie (und ihre Begleitstudie bei Erwachsenen, NCI-MATCH ) so wichtig. Studien wie Pediatric MATCH – und ähnliche Studien, die in Europa und Australien durchgeführt werden – zeigen uns, wie wir DNA- , RNA- und Proteindaten nutzen können, um die wirksamsten Behandlungen für den Krebs jedes einzelnen Kindes zu identifizieren.

Auch wenn die Zeit es zeigen wird, hoffe ich, dass diese Studien den Weg zu wichtigen Antworten aufzeigen werden, um Krebs effektiver zu behandeln und neue zielgerichtete Therapien und Behandlungskombinationen zu identifizieren, die bei Kindern hochwirksam sind.

Weiterentwicklung der Immuntherapie für krebskranke Kinder

In den letzten zehn Jahren hat die Immuntherapie einen echten Paradigmenwechsel in unserer Denkweise über die Behandlung von Krebs bewirkt. Obwohl ihre Wirkung bei Erwachsenen am größten war, verändert die Immuntherapie auch die Art und Weise, wie wir einige krebskranke Kinder behandeln.

Mehrere CAR-T-Zell-Therapien sind zum Beispiel zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Leukämie zugelassen und haben zu Heilungen für einen bescheidenen Anteil von Kindern mit sehr fortgeschrittener Erkrankung geführt.

NCI ist weiterhin führend bei der Weiterentwicklung von CAR-T-Zell-Therapien für Krebs im Kindesalter und führt klinische Frühphasenstudien mit neuen Arten von CAR- T-Zellen an . Wir haben auch eine Initiative zur Herstellung von CAR-T-Zell-Therapien gestartet, die in klinischen Studien verwendet werden, die in mehreren Zentren im ganzen Land durchgeführt werden. Diese Initiative erhöht bereits jetzt die Zahl der Kinder, die an Studien mit CAR-T-Zell-Therapien teilnehmen können, und bietet die Hoffnung, diese neuen Therapien viel schneller in die tägliche Patientenversorgung zu bringen.

NCI spielte auch eine entscheidende Rolle bei der Weiterentwicklung von Dinutuximab (Unituxin) zu einer immunbasierten Standardbehandlung für Kinder mit Neuroblastom . Das molekulare Ziel von Dinutuximab, ein Protein auf Krebszellen namens GD2, ist auch das Ziel einer vielversprechenden CAR-T-Zelltherapie. NCI unterstützt eine Frühphasenstudie dieser GD2 CAR T-Zelltherapie für Kinder mit einer von mehreren Arten von soliden Tumoren, einschließlich Osteosarkom, Neuroblastom und Melanom . Eine weitere Studie an der Stanford University hat bereits begonnen, GD2-CAR-T-Zellen bei Kindern mit einer einheitlich tödlichen Form von Hirntumor namens DIPG zu testen .

Und dank Initiativen wie dem von Cancer Moonshot ^SM unterstützten Pediatric Immunotherapy Discovery and Development Network wird schnell ein Weg geebnet, um immunbasierte Behandlungen bei krebskranken Kindern auszuweiten. Dazu gehören Forschungen zur Verbesserung von CAR-T-Zelltherapien , zur Unterstützung der Entwicklung anderer Zelltherapien und anderer Formen der Immuntherapie und zur Ausweitung ihres Einsatzes auf mehr Arten von Krebs im Kindesalter.

Der Imperativ der Bekämpfung von Krebsdisparitäten bei Kindern

Wir sollten von den Fortschritten, die gegen Krebs im Kindesalter gemacht wurden, ermutigt werden, sei es durch verbesserte Überlebensergebnisse durch Standardbehandlungen wie Chemotherapie und Bestrahlung oder durch neuartige Therapien wie bispezifische Antikörper .

Aber lassen Sie es mich klar sagen: Wir müssen dafür sorgen, dass alle krebskranken Kinder und Jugendlichen gleichermaßen von diesem Fortschritt profitieren.

Tatsächlich haben Studien beunruhigende rassische/ethnische Unterschiede bei der Krebsinzidenz und den Überlebensraten dokumentiert. Und leider sind unsere Jüngsten von dieser harten Realität nicht abgeschirmt. Selbst bei Krebserkrankungen, die hochgradig heilbar sind, haben Studien ergeben, dass schwarze und hispanische Kinder schlechter abschneiden als ihre weißen Kollegen.

Zahlreiche systemische und gesellschaftliche Faktoren tragen zu gesundheitlichen Ungleichheiten bei. Dazu gehört alles von unterversorgten Bevölkerungsgruppen, die weniger effektiv versorgt werden, einem Mangel an Gesundheitseinrichtungen in einkommensschwachen und ländlichen Gebieten und den vielen Problemen, die mit einem niedrigeren sozioökonomischen Status einhergehen, wie z höhere Wahrscheinlichkeit für andere gesundheitliche Probleme.

Angesichts des strukturellen und systemischen Charakters der Ursachen gesundheitlicher Disparitäten liegt die direkte Lösung dieser gesellschaftlichen Probleme außerhalb des Aufgabenbereichs einer Forschungsagentur wie NCI.

Trotzdem kann und wird NCI Forschung unterstützen, die eine Evidenzgrundlage für die Information von Politik und klinischer Praxis bietet und die Wissenschaft der Disparitäten voranbringt. Zu diesen Studien gehören Studien, die es uns ermöglichen, den relativen Beitrag der Faktoren, die Disparitäten verursachen, besser zu verstehen, sowie Methoden, die zur Behebung von Disparitäten auf institutioneller und kommunaler Ebene beitragen .

Es bedeutet auch, die Forschung zu unterstützen, um biologische Faktoren zu identifizieren, die zu Disparitäten beitragen. Beispielsweise haben hispanische/lateinamerikanische Kinder nicht nur ein höheres Risiko als weiße Kinder, an B-ALL, der häufigsten Form von Leukämie, diagnostiziert zu werden, sondern selbst nach Berücksichtigung von Faktoren wie Zugang zu Betreuung und Familieneinkommen haben diese Kinder ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.

Eine kürzlich veröffentlichte, vom NCI finanzierte Studie identifizierte einen potenziellen Schuldigen, der zu dieser Ungleichheit beitragen könnte: spezifische genetische Veränderungen, einschließlich eines Fusionsgens, die bei hispanischen/latino-Kindern mit B-ALL viel häufiger vorkommen .

Warum diese Veränderungen häufiger bei hispanischen/lateinamerikanischen Kindern mit B-ALL auftreten, ist unklar, und genau wie sie zu einer schlechteren Prognose beitragen, ist unklar. Solche Studien können jedoch Kinder identifizieren, für die Standardbehandlungen möglicherweise nicht ausreichen, und den Weg zu neuen, wirksameren Behandlungsansätzen für ihre spezifischen Krebserkrankungen weisen.

Eine hoffnungsvollere Zukunft für Kinder

Dies ist nur ein Auszug aus der Forschung, von der ich glaube, dass sie in den kommenden Jahren die Zahl der geheilten Kinder mit Krebs erhöhen wird, einschließlich der Kinder mit Krebs, für die es derzeit nur wenige wirksame Behandlungen gibt.

Fortschritte werden aus vielen Bereichen kommen, sei es das von Cancer Moonshot unterstützte Fusion Oncoproteins in Childhood Cancer Consortium , Studien an Überlebenden von Krebs im Kindesalter oder die vielen Labore im ganzen Land, die an neuen Formen von Zelltherapien arbeiten.

Und Fortschritte werden von wissenschaftlichen Grundlagenstudien kommen, die, wie die von Dr. Barbacid vor all den Jahren geleitete, nicht speziell darauf abzielten, Krebs bei Kindern zu bekämpfen, sondern am Ende das Leben von Kindern retten werden.

Quelle: National Cancer Institute